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作者：

陈肖东

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摘要：

目的:双丙戊酸钠是抗癫痫的首选药物之一,同时可以治疗双相情感障碍和预防偏头痛.双丙戊酸钠引湿性小,稳定性好,胃肠道不良反应轻,克服了丙戊酸钠在应用中的不足.本研究将双丙戊酸钠制成缓释片,可以维持稳态血药浓度,延长药物作用时间和效果,减少服药次数,提高患者顺应性.方法:(1)建立双丙戊酸钠缓释片含量,释放度的高效液相色谱(HPLC)测定法,有关物质的气相色谱(GC)测定法.(2)通过单因素考察处方中各个辅料,工艺条件对于制剂溶出的影响,运用Plackett-burman设计筛选主要影响因素,再用星点设计-效应面优化缓释片处方,筛选得到最优处方.对自研制剂体外释放数据采用零级方程,一级方程,Higuchi模型以及Ritger-Peppas方程进行拟合.(3)考察自研制剂在光照,高温,高湿以及加速和长期实验条件下稳定性.(4)建立LC-MS测定Beagle犬血浆中药物浓度方法,双丙戊酸钠在0.202~50.5μg/m L内线性关系良好,血浆中丙戊酸钠的相对回收率大于90%,绝对回收率大于85.94%.以原研厂家雅培的双丙戊酸钠缓释片为参比,进行双丙戊酸钠缓释片自研片(合肥医工医药有限公司)的Beagle犬单剂量给药药代动力学与生物等效性研究.结果:(1)含量测定方法学试验中,双丙戊酸钠溶液在180.38~1262.66μg/m L范围内峰面积与浓度线性关系良好,r值为0.9999,配制的低,中,高三个水平溶液中平均回收率为99.24%,RSD为0.61%.释放度测定方法学试验中,双丙戊酸钠在介质A及介质B中,浓度范围分别在9.66~965.83μg/m L和9.73~968.32μg/m L内峰面积与浓度线性关系良好,r值分别为0.9990,0.9999.以USP方法为基础,充分考量制剂杂质谱,建立了双丙戊酸钠缓释片中有关物质的GC测定方法.(2)Plackett-burman试验结果表明:HPMC K15M,HPMC K100M用量,粘合剂乙醇浓度是影响双丙戊酸钠释放的关键因素,在此基础上,采用星点设计-效应面优化缓释片处方,得到最优处方组成(1000片)为:双丙戊酸钠250g,HPMC K100M 286.72g,HPMC K15M 16.96g,乳糖96g.处方工艺验证实验显示在不同p H释放介质条件下,自研制剂与原研制剂溶出行为基本一致,优选处方工艺稳定,重现性较好.对实验中的药物体外释放数据采用零级方程,一级方程,以及Higuchi模型,Ritger-Peppas方程进行拟合,结果发现双丙戊酸钠缓释片的体外释放数据与零级方程能较好的拟合,有明显的缓释作用.(3)自研制剂在光照,高温,高湿条件下稳定,其性状,含量,释放度,有关物质无明显变化,且变化趋势与原研制剂基本一致,符合质量标准要求.在加速试验条件下存放6个月后,自研制剂性状,含量,体外释放度,有关物质等考察指标均无明显变化,长期试验条件下存放12个月后,各项检查指标均无明显变化,均符合质量标准规定.(4)单剂量试验结果表明:双丙戊酸钠缓释片(自研片),双丙戊酸钠缓释片(原研片)的消除半衰期(t1/2)分别为:6.07±0.94h和7.49±2.03h;平均驻留时间(MRT)分别为:8.81±1.31h和11.20±1.75h;峰浓度(Cmax)分别为:20.63±2.93μg/m L和18.97±3.24μg/m L;峰时间(tmax)分别为:4.0±1.6h和3.7±1.6h;AUC0~24分别为:142.28±22.17μg×h/m L和146.06±35.67μg×h/m L;AUC0~∞分别为:152.77±25.98μg×h/m L和165.41±41.26μg×h/m L.单剂量试验结果显示双丙戊酸钠缓释片(自研)与双丙戊酸钠缓释片(原研)的相对生物利用度为100.1%±14.9%.自研缓释制剂具有明显的缓释效果.自研缓释片与市售缓释片具有生物等效性.结论:本研究综合运用单因素考察,Plackett-burman设计,星点设计-效应面优化等,自主研发了双丙戊酸钠缓释片,24小时持续稳定释药,易于产业化;质量控制方法简便,准确,为药品生产中质量控制奠定了坚实基础.

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关键词：

缓释制剂 双丙戊酸钠 星点设计 药物代谢动力学

年份：

2015